ALSに関する論文が掲載されました
当研究室では，筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因遺伝子であるTARDBPの発現増加を，遺伝子を改変させずに誘導するモデルを開発しました．
筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者の罹患ニューロンでは，核タンパク質であるTDP-43が核から消失し，断片化し，細胞質中に封入体を形成します．これまでに私たちは，TDP-43をコードするTARDBP mRNAがALS運動ニューロンでは増加していることを示していました（Koyama et al., Nucleic Acids Res. 2016）．しかし，このTARDBP mRNAの発現増加がALSの病態形成にどのように関与しているのかは，明らかではありませんでした．
私たちは，TDP-43動態を模したin silico modelをもとに，TDP-43病理を伴いTARDBP mRNAの増加をきたす要因のひとつには，TDP-43発現量の自己調節機構の乱れがあることを推測していました（Sugai et al., Front. Neurosci. 2018）（脳研コラム）．
そこで今回，TDP-43自己調節に重要な機構のひとつである選択的イントロン6のスプライシングを，アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて阻害しました．その結果，マウス脊髄において，Tardbp mRNA発現が2倍になり，断片化された不溶性TDP-43が増加し，運動ニューロンの数の減少がみられました．ヒトiPS細胞由来ニューロンにおいては，選択的イントロン6のスプライシング阻害はTARDBP mRNAを増加させ，核TDP-43を減少させました．このような遺伝子を改変させずにTARDBP mRNA発現の増加を誘導するモデルの分析結果から，TDP-43自己調節の乱れがALSの病因に関連している可能性が示唆されました．本成果は，2019年7月13日に「Neurobiology of Disease」に掲載されました．
